En 1520 la viruela llegó al país y con ello la derrota de los mexicas ante Hernán Cortés y su ejército. Se trataba de un esclavo negro enfermo que al pisar suelo nacional propagó la enfermedad que fue llamada Hueyzahuatl, que significa "la gran lepra". Entre 1550 y 1700 la población del país pasó de 65 millones a 5 millones, la afección contagiosa asesinó aproximadamente a 60 millones de indígenas y en el mundo a 300 millones.
Cada 14 de mayo se conmemora el Día Mundial contra la Viruela porque en 1796 el médico y biólogo británico Edward Jenner extrajo pus de una pústula de la mano de una mujer que había contraído la enfermedad y lo inoculó a un niño de 8 años, el menor de edad enfermó pero no murió, así fue como nació la inmunización contra la afección.
En México la primera vacuna llegó en 1804, un siglo y medio después del descubrimiento de Jenner y casi 300 años luego de la conquista española. El encargado de traer la dosis al país fue Xavier Balmis.
Con la vacunación, México se consolidó como uno de los primeros países latinoamericanos en erradicar los contagios de viruela, el último caso reportado fue en una mujer de nombre Victorina quien radicaba en San Luis Potosí en el año de 1951.
En 1977, el Instituto Nacional de Higiene cerró de manera definitiva las instalaciones e donde se producía la vacuna antivariolosa puesto que no existía riesgo de que la enfermedad atacara de nuevo a la población.
La erradicación a nivel mundial sucedió hasta el 8 de mayo de 1980 cuando la Asamblea Mundial de la Salud de la Organización Mundial de la Salud (OMS) certificó que este era el único padecimiento erradicado por el hombre.
Años después de que se erradicó la enfermedad, Ken Alibek, científico ruso, confesó que existían planes de usar el virus Variola como arma biológica por parte del gobierno ruso, esta amenaza cobró fuerza luego de los atentados del 11 de septiembre de 2001 en Estados Unidos pero no existe evidencia de que se hayan creado arsenales biológicos.